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月经性偏头痛治疗困境难解？CGRP靶向药物或成突破关键！
引言：
偏头痛是一种高度失能的发作性疾病，在女性中更为常见，约20%～25%的女性偏头痛患者与月经周期密切相关，因此在月经期发作的偏头痛称为月经性偏头痛[1]。与非月经期偏头痛相比，月经性偏头痛不仅疼痛程度更重、持续时间更长，且伴随症状更多、致残性更高，传统治疗效果往往欠佳，因此优化其全程管理已成为临床亟待解决的问题[1]。本文通过分析一例40岁单纯月经性无先兆偏头痛女性患者的10年诊疗经过，结合瑞美吉泮按需治疗的随访数据，探讨该疾病的靶向治疗策略，为月经性偏头痛的精准诊疗提供实践参考。
病例介绍
（一）
现病史
患者为40岁女性，因“反复间断性头痛10余年，伴睡眠不佳5年”入院。近10年来，头痛症状反复发作，发作时间具有明显规律性——均出现于月经前1天至月经后2天内，每次持续约2天。发作时头痛程度剧烈，视觉模拟量表（VAS）评分达9分，同时伴随恶心、呕吐甚至腹泻等症状，严重时需呼叫“120”救护车前往医院急诊接受“止痛针”治疗，其日常生活与工作受到显著影响。期间患者曾间断服用多种止痛药物缓解症状。
近5年来，患者逐渐出现情绪低落及睡眠障碍，具体表现为入睡困难（需1小时左右方能入睡）、夜间频繁觉醒（平均每晚醒4次）、早醒（凌晨5点半左右醒来）。期间曾于精神卫生科就诊，接受度洛西汀、阿戈美拉汀药物治疗以改善情绪与睡眠症状，经治疗后精神症状有所缓解，但头痛症状仍较明显。患者既往史、个人史、家族史无特殊，神经系统查体无异常，MR正常。
（二）
诊断
主要诊断：单纯月经性无先兆偏头痛
其他诊断：焦虑抑郁状态、睡眠障碍
（三）
本次治疗情况与转归
患者在偏头痛急性期接受瑞美吉泮按需治疗，并联合使用度洛西汀和阿戈美拉汀改善情绪睡眠。
表1 患者治疗方案调整
表2 患者治疗效果
病例讨论
▌月经性偏头痛疾病负担沉重，优化全程管理迫在眉睫
偏头痛是一种常见的神经系统疾病，其临床特征为反复发作性的、多为单侧的中重度搏动性头痛，常同时伴恶心、呕吐、畏光和畏声等症状[2]。月经性偏头痛作为偏头痛的特殊类型，根据偏头痛发作与月经期的关系以及发作前有无先兆，月经性偏头痛又可以分为单纯月经性无先兆偏头痛、月经相关性无先兆偏头痛、单纯月经性有先兆偏头痛以及月经相关性有先兆偏头痛四种[1]。
其中，单纯月经性无先兆偏头痛的诊断标准如下：A.发作于月经期女性，并且符合无先兆偏头痛诊断标准及标准B的头痛发作；B.至少连续3个月的头痛仅发作于月经期的第（1±2）日（月经第一日记为第1日，月经前一日记为第-1日，没有第0日），3次月经周期中至少2次有发作，且在月经周期的其他时间并无发作[1]。本例患者近10年来均于月经前1天或月经后2天出现无先兆的偏头痛，且伴有恶心呕吐、畏光畏声等伴随症状，符合诊断标准。
从发病机制来看，月经性偏头痛的发作不仅与三叉血管系统密切相关，还会受到月经期雌激素水平波动的影响[1]。月经期间雌激素的急剧下降可增强（CGRP）信号传导将平衡转向促偏头痛状态，从而增加偏头痛发作风险[3]。临床研究也证实，月经性偏头痛患者在月经期CGRP水平显著升高[4]。此外，前列腺素释放机制和遗传机制也与月经性偏头痛发病相关[1]。
尤其需要关注的是，与非月经期偏头痛相比，月经性偏头痛发作大多无先兆，持续时间更长、疼痛程度更重，伴随症状更多，致残性更强，且急性期治疗的需求更高，药物治疗效果差，24小时内更容易复发，这使得其疾病负担更为沉重[5]。因此，优化月经性偏头痛的全程管理，已成为临床实践中亟待解决的重要问题。
▌CGRP靶向治疗直击核心，兼具疗效与安全性
就治疗而言，月经性偏头痛的治疗策略分为急性治疗、短期预防性治疗和长期预防性治疗[1]。在急性期治疗方面，基于药物治疗有效的评估标准，偏头痛理想药物不仅要起效迅速、响应率高，能实现持久缓解并延缓病情进展，还要能降低复发率，具备高循证依据，同时确保安全耐受、无心血管风险，不会引发药物过度使用性头痛（MOH），更需拥有特异性靶点以应对耐药性与难治性问题。
图 偏头痛理想的治疗药物特点
值得注意的是，曲普坦类药物和（NSAIDs）不仅存在心血管风险，还存在MOH风险。《中国偏头痛急性期治疗指南（第一版）》对NSAIDs和曲普坦类药物提出了明确的用药频率限制：NSAIDs平均每周不超过2～3天，每月不超过10天；曲普坦类药物平均每周不超过2天，每月不超过8天[6]。此外，还有研究发现，与非月经期偏头痛相比，月经期偏头痛发作期间使用曲普坦类药物24小时复发风险更高[7]。而吉泮类药物作为CGRP受体拮抗剂通过降低月经性偏头痛患者月经期CGRP水平，实现了对偏头痛的靶向治疗，高度契合上述理想药物的各项特点，在保证显著疗效的同时，也具备优异的安全性。
在疗效方面，临床研究证明按需服用瑞美吉泮45分钟后疼痛缓解、90分钟达到无痛、1小时恢复患者正常功能以及给药2～48小时持续无痛的患者比例均高于安慰剂组，且24h内无需补救用药的患者比例高达94.8%[8-10]。不仅如此，按需服用瑞美吉泮还可减少患者MMD以及改善生活干扰和情绪等方面[11]。本例患者接受瑞美吉泮按需治疗后，不仅头痛程度、持续时间及伴随症状均得到了显著改善（VAS评分从9分降至0.1分，持续时间从2天降至不到1分钟，伴随症状完全消失）；发作频率也从每月1次降至3个月1次，生活质量得到了明显提升，这进一步印证了瑞美吉泮在月经性偏头痛中的确切疗效。
在药物安全性方面，《月经性偏头痛诊断与治疗中国专家共识》明确指出急性期治疗应尽早给药并避免药物过度使用，并且考虑到其发作时间与曲普坦类引起MOH的风险，并不建议使用半衰期短的曲普坦类药物[1]。相比之下，瑞美吉泮安全性表现突出：在治疗期间，瑞美吉泮不良事件的发生率均与安慰剂相当（13.8% vs 14.2%），没有潜在药物性肝损伤和与药物相关的严重不良事件的报道，并且按需服用也未发现增加MOH风险，安全性与耐受性良好[8,12]。
在药物相互作用方面，瑞美吉泮的代谢途径也具备显著优势。瑞美吉泮主要通过CYP3A4代谢，少量通过CYP2C9代谢。体外研究显示，在临床相关浓度下瑞美吉泮既不是CYP1A2、2B6、2C9、2C19、2D6或UGT1A1的抑制剂，也不是CYP1A2、CYP2B6或CYP3A4的诱导剂[13]。而度洛西汀主要经CYP2D6和CYP1A2代谢，阿戈美拉汀主要通过CYP1A2代谢，瑞美吉泮与二者联用发生药物相互作用的风险较低。本例患者在接受瑞美吉泮按需治疗的同时，联合使用度洛西汀和阿戈美拉汀改善情绪与睡眠，全程未出现任何不良反应，进一步印证了瑞美吉泮在联合用药场景下的安全性。
此外，瑞美吉泮还是目前唯一*获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的批准用于偏头痛患者急性期治疗和预防性治疗的吉泮类药物，也是中国首个获批上市用于成人偏头痛急性期治疗的吉泮类药物[14-16]。《月经性偏头痛诊断与治疗中国专家共识》也提到，瑞美吉泮可考虑应用于月经性偏头痛的短期预防性治疗，为患者带来潜在获益[1]。（*截至发文前）
专家述评
月经性偏头痛因与月经周期存在极强关联性，且致残性高，成为临床管理的重点与难点。此类患者不仅承受剧烈头痛带来的躯体痛苦，更常伴随焦虑、抑郁及睡眠障碍等精神心理问题，形成“头痛－情绪障碍－睡眠差”的恶性循环，进一步加重疾病负担，因而对急性期治疗需求更高。如本例40岁女性患者10余年的病程所示，其正常工作与日常生活均受到严重干扰，而传统治疗方案往往治疗效果差，难以打破这一僵局。
CGRP靶向药物的出现为打破这一困境提供了关键突破口。从发病机制看，月经期雌激素水平骤降可增强CGRP信号传导促进偏头痛发作，而CGRP靶向药物如瑞美吉泮能精准阻断这一核心环节，实现对因治疗。与传统药物相比，其优势显著：急性期按需使用可快速缓解疼痛及相关伴随症状，45分钟即可起效，且24小时内复发率低、无需频繁补救用药；同时还能减少发作频率。
更重要的是，其良好的安全性与代谢特性值得关注。瑞美吉泮是CYP3A4、P-gp和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）外排转运蛋白的底物，药物相互作用影响较低；并且瑞美吉泮既无潜在药物性肝损伤风险，也不增加MOH风险及心血管风险。这些特性为安全用药提供保障，更为实现个体化治疗提供了有力支撑。本例患者在按需服用瑞美吉泮的同时，联合使用度洛西汀和阿戈美拉汀治疗，其头痛程度、持续时间、伴随症状、发作频率及睡眠均得到明显改善，且未出现不良反应，这充分印证了瑞美吉泮的疗效与安全性。
未来，随着对月经性偏头痛病理机制研究的深入，临床需更注重个体化治疗策略的制定：结合患者月经周期规律、疼痛特征及合并症情况，优化用药时机与联合方案。同时，加强患者教育也不可或缺。帮助患者认识疾病与生理周期的关联规律，掌握早期干预时机，可显著减少疼痛升级及心理负担，最终实现从“被动止痛”到“主动管理”的转变，为女性偏头痛患者的健康生活保驾护航。
专家简介
程建华 教授
博士，主任医师，硕士研究生导师
温州医科大学附属第一医院神经内科行政副主任
中国老年医学会神经医学分会常务委员
浙江医学会神经病学分会常务委员
浙江卒中学会常务理事
浙江省科技厅评审专家
浙江省数理医学学会头痛眩晕专业委员会常委
温州市康复医学会脑血管康复委员会主任委员
曾获国家卫生健康委脑卒中防治工程委员会“菁英先锋奖”
曾在英国伦敦皇家自由医院临床进修及加拿大阿尔伯塔大学医学院学习。
主要从事各种脑血管病的综合评估和诊治以及头痛头晕的整体全面治疗。
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